中药口服固体制剂制造分类系统: 工艺路线分类

现代剂型(片剂、颗粒剂、胶囊剂)工艺分析

现行《中国药典》一部中收载有中药片剂318例(其中3 例未给制法),颗粒剂226 例(其中1 例未给制法)和胶囊剂303 例(其中5 例未给制法),3种剂型在中药口服固体制剂中占比为64. 76%,是中药OSD的主体。

2.1

工艺路线分类

以处方饮片为起点,以成型工艺原料为关键节点,对中药现代剂型工艺路线进行分类,见图1。饮片的处理方式有4 种,即挥发油提取、粉碎筛析、水提和醇提。溶剂提取是现代中药制剂的主要工序,饮片经水提和/ 或醇提后得到提取液(煎液),提取液经浓缩得到浓缩液。提取浓缩液有4 种处理方式:一是直接作为制粒的稠浸膏;二是将浓缩液干燥后进行粉碎得到浸膏粉;三是进行醇沉精制处理,取醇沉上清液再次进行浓缩得到稠浸膏;四是进行柱色谱精制处理,如大孔吸附树脂柱色谱,取色谱液再次进行浓缩得到稠浸膏。

图1 现代中药剂型(片剂、颗粒剂和胶囊剂)工艺路线分类

含有挥发性有效成分的处方,饮片经挥发油提取后得到挥发油,部分制剂的挥发油采用了环糊精包合制成包合物。液体状挥发油一般在颗粒成型干燥后的环节加入。挥发油的包合物可在浸膏粉或稠浸膏制粒前、颗粒成型后、颗粒成型干燥后这4 个环节加入。包合物加入到制粒前的稠浸膏仅在颗粒剂工艺中出现;包合物加入到制粒后的颗粒(未干燥)仅在颗粒剂和胶囊剂中出现;包合物加入到制粒干燥后的颗粒存在于胶囊剂和片剂的制备工艺。干燥后的颗粒经其他成型操作最终制成相应剂型。

在部分胶囊剂和片剂中,浸膏粉可直接进行胶囊填充(如豨桐胶囊)或与适宜辅料混合后直接压片(如连参通淋片)。在胶囊剂中,饮片细粉可直接充填胶囊(如黄连胶囊)。制粒工艺的原料可从浸膏粉、稠浸膏和饮片细粉3 种关键中间体选择或组合,主要包括5 种形式,即浸膏粉制粒、稠膏与浸膏粉共同制粒、稠膏制粒、稠膏与饮片细粉共同制粒、饮片细粉制粒,见图1。其中,稠浸膏和浸膏粉共同制粒仅在胶囊剂中出现(如妇科千金胶囊、天舒胶囊)。

2.2

成型原料分类

根据成型原料形式可实现相应剂型的分类。对315 例片剂进行统计分析,发现成型原料为全粉的有18 例,全浸膏(包括提纯物)有93 例,半浸膏有204 例。在225 例颗粒剂中,成型原料为全粉的有1 例(乌贝颗粒),全浸膏有175 例,半浸膏有49 例。在300 例胶囊剂中,成型原料为全粉的有38 例、全浸膏93 例,以及半浸膏169 例。各剂型原料分类和占比见图2,可见片剂与胶囊剂成型原料分类结构类似,均为半浸膏占比最大,其次为全浸膏和全粉。颗粒剂成型原料中全浸膏占比最大,其次为半浸膏,这与颗粒剂要求较好的溶化性有关。

图2 成型原料分类

2.3

前处理工艺分析

本研究所指的前处理工艺是以处方饮片为起始物料,以成型工艺原料为产出物的系列工序的组合^[12],包括饮片干燥、饮片粉碎和提取、提取液浓缩、精制、干燥,以及部分制剂中对饮片的特殊处理工序如烊化、蒸、煮、炖等。

2. 3. 1　提取工艺分析

2. 3. 1. 1　含浸膏制剂的提取溶剂分类　

全浸膏片有93 例,其中24 例片剂处方药味为中药提取物;其余69 例片剂中,有44 例提取溶剂为水、6 例提取溶剂为一定浓度的乙醇、19 例涉及水提和醇提2 种提取溶剂。半浸膏片共204 例,其中有2 例制剂提取溶剂特殊:千喜片制法中在饮片粉碎后,以1%~1. 5%氢氧化钠溶液进行浸渍和渗漉;夏天无片的处方饮片采用1%盐酸溶液进行浸渍和渗漉。在剩余202 例半浸膏片剂中,有131 例提取溶剂为水,11 例提取溶剂为一定浓度的乙醇,60 例涉及采用水和乙醇2 种提取溶剂,见图3。

图3 片剂提取溶剂分类

全浸膏颗粒有175 例,其中4 例制剂处方药味为浸膏或提取物,无需进行提取;剩余171 例颗粒剂中,有135 例制剂提取溶剂为水,4 例制剂提取溶剂为一定浓度乙醇,33 例制剂提取溶剂为乙醇和水。夏桑菊颗粒制法有2 种,分别为仅水提,以及醇提和水提。半浸膏颗粒有49 例,其中34 例提取溶剂为水,2 例制剂提取溶剂为一定浓度乙醇,13 例制剂提取溶剂为乙醇和水,见图4。

图4 颗粒剂提取溶剂分类

全浸膏胶囊有93 例(含16 例软胶囊)。有21例制剂处方药味为提取物;另有1 例制剂即鲜益母草胶囊,为鲜益母草药材经匀浆、离心和滤过获得提取液,该方式有利于转移药材所含生物碱^[13]。剩余71 例胶囊剂中,33 例提取溶剂为水,14 例提取溶剂为一定浓度乙醇,24 例剂提取溶剂为乙醇和水,见图5。

图5　胶囊剂提取溶剂分类

半浸膏胶囊有169 例(含5 例软胶囊)。其中3例制剂提取溶剂与方式较为特殊:骨折挫伤胶囊中的猪骨煎取胶汁;溃疡散胶囊制法中,甘草用氨水进行渗漉提取,使甘草酸与稀氨水成盐, 以增加提取率^[14];千喜胶囊制法中,采用氢氧化钠溶液浸渍饮片使生物碱游离,再加水渗漉提取;剩余166 例制剂中,有101 例提取溶剂为水,11 例提取溶剂为一定浓度乙醇,54 例提取溶剂为乙醇和水,见图5。对比图3~5 可见,全浸膏和半浸膏制剂中,胶囊剂的醇提比例较高。

2. 3. 1. 2　挥发油提取分析 　

在315 例片剂中,含有挥发油提取工艺的有55 例,占比17. 46%。在225 例颗粒剂中,含有挥发油提取工艺的有71 例,占比31. 56%。在300 例胶囊剂中,含有挥发油提取工艺有48 例,占比16. 00%。对片剂、颗粒剂、胶囊剂处方挥发油提取药味分别进行频次统计,排名前五的药味见表1。可见在片剂、颗粒剂、胶囊剂处方挥发油提取药味中,均具有薄荷、当归和连翘。3 种剂型中,颗粒剂挥发油提取工艺占比最高,可能与挥发油具有芳香走窜的特点、具较强生理活性、可辅助颗粒剂快速发挥疗效,以及辅助颗粒剂具有良好口感等因素有关。

 

表1 片剂、颗粒剂、胶囊剂挥发油提取药味排名前五频数

2. 3. 2　粉碎工艺分析

粉碎工艺是指处方饮片经粉碎后得到细粉。在全粉制剂中,饮片细粉起到加速有效成分释放和发挥药效的作用。在半浸膏制剂中,饮片细粉可发挥“药辅合一”作用,如提高粉末的均一性、降低浸膏黏性、改善片剂崩解等作用^[15]。对半浸膏剂型处方中粉碎药味总质量与处方饮片总质量的比值进行统计,发现在半浸膏片剂中,粉碎药味的总质量在全处方质量的占比均值为21. 13%;在半浸膏颗粒剂中,粉碎药味在处方中占比均值为15. 43%;在半浸膏胶囊剂中,粉碎药味在处方中占比均值为22. 69%。可见,半浸膏颗粒剂粉碎药味占比最低,这与颗粒剂溶化性要求有关。

对片剂、颗粒剂和胶囊剂处方中进行粉碎的药味进行统计,得到各剂型粉碎药味排名前十频数表,见表2。三七、人参、红花、天麻、黄连和川贝母为贵细药。在片剂粉碎药味中,白芷的粉性较强,可发挥填充剂作用,而且白芷主要成分香豆素和挥发油为脂溶性, 例如欧前胡素、异欧前胡素、氧化前胡素^[16]、十五烷醇、十二烷醇、油醇^[17]等,其水提效率低,采用粉碎入药的方式符合白芷化学成分的属性^[18]。大黄直接粉碎,可保留大黄最原始、最完整的活性物质蒽醌如番泻苷A 和鞣质的构成^[19]。川芎的主要成分为挥发油类脂溶性成分,粉碎入药保留了活性物质如藁本内酯、蛇床内酯、新蛇床内酯等^[20]。

表2 片剂、颗粒剂、胶囊剂粉碎药味排名前十频数

2. 3. 3　精制工艺分析

精制指的是采用适当的方法和设备除去中药提取液中杂质的操作,主要包括醇沉、柱色谱等。在315 例片剂中,制法含有精制工艺的有50 例,占片剂总数的16. 24%,见图6A;这50 例均应用醇沉工艺,其中乌鸡白凤片还通过D101 型大孔吸附树脂柱进行进一步精制。在225 例颗粒剂中,制法含有精制工艺的有78 例,占颗粒剂总数的34. 67%,见图6B;其中有66 例应用为醇沉工艺,12 例应用柱色谱。在300 例胶囊剂中,制法含有精制工艺的有64例,占胶囊剂总数的21. 33%,见图6C;其中有61 例应用的为醇沉工艺,4 例为柱色谱;银丹心脑通软胶囊制法中运用了醇沉和柱色谱2 种精制方法。此外,宫血宁胶囊制法中,对提取液过滤浓缩后的稠膏运用了陶瓷膜(0. 2 μm)过滤分离,并进行适当透析洗涤。

图6 精制工艺占比

2. 3. 4　浓缩工艺分析

在93 例全浸膏片中,有70 例的制法中含有浓缩工艺。在204 例半浸膏片中,有203 例在制法中含有浓缩工艺。对于浓缩工艺的描述多为“浓缩”,其次为“减压浓缩”。在全浸膏片中,葛根汤片应用70 ℃减压浓缩;乐脉片制法中对丹参、川芎、赤芍、红花、香附、木香、山楂7 味药材水煎煮滤液进行低温(45~50 ℃)浓缩。

在175 例全浸膏颗粒剂中,有171 例在制法中含有浓缩工艺。49 例半浸膏颗粒剂均有浓缩工艺。对于浓缩工艺的描述多为“浓缩”或“减压浓缩”。在全浸膏颗粒剂中,乐脉颗粒应用低温(45~50 ℃)浓缩,葛根汤颗粒应用70 ℃减压浓缩。

在93 例全浸膏胶囊剂中,有68 例在制法中具有浓缩工艺。在169 例半浸膏胶囊剂中,有168 例在制法中具有浓缩工艺。对于浓缩工艺的描述同样为“浓缩”或“减压浓缩”。在全浸膏胶囊剂中,乐脉胶囊应用低温减压浓缩。半浸膏胶囊剂中,藤丹胶囊采用了薄膜减压浓缩。

2. 3. 5　浸膏干燥工艺分析

对315 例片剂、225 例颗粒剂、301 例胶囊剂进行统计分析。在片剂制法中,有176 例制剂在前处理过程记录了干燥,其中有114 例采用干燥,有5 例明确了干燥的温度,干燥温度范围为70~80 ℃;22例采用喷雾干燥;21 例采用减压干燥,有5 例明确了减压干燥的温度,温度范围在50~80 ℃;5 例采用低温干燥;2 例采用低温减压干燥;6 例采用真空干燥;1 例选用烘干。在颗粒剂制法中,有57 例制剂在前处理过程进行了浸膏干燥,其中有14 例选用干燥,有5 例明确了干燥的温度,干燥温度集中在50~100 ℃;25 例用喷雾干燥;10 例用减压干燥;2 例用真空干燥;2 例采用低温减压干燥;1 例用烘干。在胶囊制法中,有184 例制剂在前处理过程进行干燥,其中有126 例采用干燥,有9 例明确了干燥的温度,干燥温度集中在90 ℃以下;24 例采用喷雾干燥;26例采用减压干燥;8 例采用低温干燥;4 例采用真空干燥;2 例采用低温减压干燥;3 例采用烘干。

2.4

制粒工艺分析

片剂的制粒原料有5 种,118 例为中药半浸膏粉制粒(即浸膏粉与饮片细粉混匀后制粒),89 例为稠膏与饮片细粉共同制粒,64 例为全浸膏粉制粒,21 例为稠膏制粒,15 例为饮片细粉制粒,见图7。在上述5 种制粒方式中,有4 例制剂明确了制粒方法:1 例片剂制粒方法为干法制粒(金芪降糖片),1 例制粒方法为沸腾制粒(血脂康片),2 例制粒方法为喷雾制粒(健脾生血片、复明片)。

图7 片剂制粒方式占比

颗粒剂的制粒方式有4 种,60 例为浸膏粉制粒,35 例为稠膏与饮片细粉一同制粒,129 例为稠膏制粒,1 例为饮片细粉制粒即乌贝颗粒,见图8。在上述4 种制粒方式中,有9 例明确了制粒方法:3 例颗粒剂制粒方法为干法制粒(脂康颗粒、感冒止咳颗粒、暑湿感冒颗粒)、1 例为沸腾制粒(乐脉颗粒)、1 例为流化喷雾制粒(糖脉康颗粒)、5 例为喷雾制粒(益肾化湿颗粒、宫宁颗粒、荜铃胃痛颗粒、妇宝颗粒、五黄养阴颗粒)。

图8 颗粒剂制粒方式占比

胶囊剂的制粒原料有6 种,49 例为中药半浸膏粉制粒(即浸膏粉与饮片细粉共同制粒),35 例为稠膏与饮片细粉制粒,33 例为全浸膏粉制粒,38 例为稠膏制粒,10 例为饮片细粉制粒,2 例采用稠膏与浸膏粉一同制粒(即妇科千金胶囊和天舒胶囊),见图9。在胶囊剂制法中,有2 例制粒方法为沸腾制粒(荡石胶囊、六味地黄胶囊)、1 例为喷雾制粒(橘红胶囊)。

图9 胶囊剂制粒方式占比

2.5

处方药味和辅料分析

对片剂、颗粒剂和胶囊剂处方中各药味出现的频次进行统计,其中频数排名前十的药味见表3。

表3 片剂、颗粒剂、胶囊剂处方药味排名前十频数

对片剂、颗粒剂、胶囊剂制法中辅料的应用频次进行统计,频数排名前八的辅料见表4。片剂中淀粉、糊精、蔗糖和微晶纤维素作为填充剂,羧甲基淀粉钠作为崩解剂。颗粒剂以糊精、蔗糖、乳糖和可溶性淀粉等可溶性辅料为主,甜菊苷和阿司帕坦作为矫味剂。胶囊剂辅料中二氧化硅、微粉硅胶可以降低内容物吸湿率、改善吸湿性,防止吸潮结块,增加稳定性^[21-22]。

表4 片剂、颗粒剂、胶囊剂辅料排名前八频数

Part

3

丸剂工艺分析

3.1

工艺路线分类

现行《中国药典》一部中共收载有中药丸剂品种395 例,有6 例未给出制法,其余丸剂品种中,以饮片细粉为原料的丸剂(即蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸和蜡丸)共308 例,浓缩丸69 例,滴丸有12 例(其中4 例以中药提取物为原料)。在丸剂的现代剂型,即浓缩丸和滴丸中,处方饮片的第一步处理方式主要有4种,分别为挥发油提取、水提、醇提和粉碎,见图10。饮片通过水提或醇提后,提取液经浓缩得到浓缩液;在以浸膏粉为成型工艺原料的丸剂制法中,部分品种将浓缩液(含稠膏)直接进行干燥、粉碎后得到浸膏粉,而部分品种(12 例)将浓缩液进行醇沉、取上清液浓缩、干燥、粉碎后得到浸膏粉。含有挥发性成分的药味可进行挥发油提取,如鼻渊丸制法中,对辛夷、金银花、野菊花进行挥发油提取。制得的挥发油可直接加入中间产品浸膏粉中;或经环糊精包合制成包合物后,再将包合物加入到浸膏粉中。在所有已知制法的389 例丸剂中,丸剂成型工艺原料包括5 种形式的物料或物料组合,即浸膏粉(9 例,占2. 31%)、浸膏粉与饮片细粉(30 例, 占7. 71%)、浓缩液(7 例, 占1. 80%)、浓缩液与饮片细粉(35 例,占9. 00%),以及饮片细粉(308 例,占79. 18%)。制丸后,再经干燥、包衣、分装等操作得到成品丸剂。

图10 中药丸剂工艺路线分类

3.2

浓缩和干燥工艺条件分析

在浓缩丸和滴丸的前处理工艺中,有66 例在制法中记录了“浓缩” 工艺,有8 例记录了“减压浓缩”,乐脉丸应用“低温(45~50 ℃)浓缩”。麝香通心滴丸、藿香正气滴丸、柴胡滴丸、护肝丸存在应用多种浓缩方式的情况。

在前处理工艺中,38 例丸剂记录了“干燥” 工艺,干燥对象包括饮片、提取后滤液、浓缩液、清膏、稠膏和包合物。健步丸、青娥丸、耳聋丸、乌鸡白凤丸、荷叶丸、四制香附丸对经煮、炖、蒸制或用淀粉制成稀糊后的饮片进行干燥,便于后续粉碎等制备操作。

在成型工艺中,205 例丸剂在成型后干燥,13 例丸剂在包衣后干燥。存在29 例制剂在前处理工艺和成型工艺中均进行干燥的情况。

3.3

处方药味及辅料分析

丸剂处方中出现频次排名前十的药味见表5。甘草具有调和诸药的功效,应用频次也最多,其次为茯苓和当归。丸剂辅料中应用最多的为炼蜜,其次为滑石粉、淀粉。滑石粉作为包衣材料,包丸剂内、外衣。聚乙二醇6000 和聚乙二醇4000 是滴丸基质。黑氧化铁和红氧化铁作为丸剂的包衣着色剂。玉米朊也常作为丸剂包衣辅料。逍遥丸(浓缩丸)与川芎茶调丸(浓缩丸)应用了饴糖辅料,其起和炼蜜一样的黏合作用。

表5 丸剂中处方药味与辅料应用排名前十频数

Part

4

散剂工艺分析

4.1

工艺路线分类

现行《中国药典》一部中共收载有中药散剂55例,散剂工艺路线见图11。直接经饮片细粉混合制成的散剂有52 例,其中蛇胆陈皮散和蛇胆川贝散分别由陈皮细粉和川贝细分与蛇胆汁混匀、干燥、粉碎和筛分制得。全浸膏散剂有1 例,即紫地宁血散,其处方饮片经水提、浓缩、干燥、粉碎过筛后分装成散剂。半浸膏散剂有2 例,即障翳散和紫雪散。半浸膏散剂制法即处方中一部分进行粉碎得到饮片细粉,另一部分经水提、浓缩、干燥、粉碎得到浸膏粉,浸膏粉与饮片细粉混匀制得。障翳散制法中含有醇沉工艺。

图11 中药散剂工艺路线分类

4.2

处方药味和辅料分析

散剂处方中出现频次排名前六的药味(应用频数)为冰片(15)、甘草(15)、红花(13)、朱砂(12)、大黄(6)、檀香(6)。散剂粒子表面积大,易于有效成分析出和吸收,并发挥速效作用^[5]。冰片出现频次较多,在急病治疗中发挥开窍醒神、清热解毒等功效。避瘟散中应用了辅料甘油,甘油在冰片、薄荷脑同研至液化后加入。避瘟散用法包括口服与鼻腔吸入外用,在口服时,甘油起到稀释剂和矫味剂作用;在外用吸入鼻腔时,甘油可以保持适当湿润,防止散剂过度刺激鼻黏膜。乌贝散添加1. 5‰陈皮油作为辅料,陈皮油具有调节胃肠平滑肌的药理作用,发挥“药辅合一”作用。其他散剂添加的辅料还有二氧化硅、甜菊素、枸橼酸、淀粉,应用的频次均为1。